為貫徹《國務院關于(yu)(yu)改(gai)革藥(yao)品(pin)醫(yi)療(liao)器(qi)械審(shen)(shen)評審(shen)(shen)批(pi)制度的(de)(de)意見(jian)(jian)》（國發〔2015〕44號）、《關于(yu)(yu)深化審(shen)(shen)評審(shen)(shen)批(pi)制度改(gai)革鼓勵藥(yao)品(pin)醫(yi)療(liao)器(qi)械創(chuang)新的(de)(de)意見(jian)(jian)》（廳字〔2017〕42號）和國家(jia)局、藥(yao)審(shen)(shen)中心(xin)關于(yu)(yu)化學藥(yao)品(pin)仿制藥(yao)的(de)(de)相關要求，明確透皮(pi)貼劑(ji)化學仿制藥(yao)的(de)(de)研(yan)究思路和技術要求，服務申請人針對該劑(ji)型品(pin)種(zhong)開展相關研(yan)究工作(zuo)，我中心(xin)經(jing)廣泛調(diao)研(yan)以及與專家(jia)討論(lun)，形成了(le)《化學仿制藥(yao)透皮(pi)貼劑(ji)藥(yao)學研(yan)究技術指導原則》（征求意見(jian)(jian)稿）。
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國家藥品(pin)監督管理局藥品(pin)審(shen)評中心(xin)
2020年7月24日
透(tou)皮貼(tie)劑（TransdermalPatch）系指用(yong)于完整皮膚表面能將藥物輸送透(tou)過(guo)皮膚進(jin)入血液循(xun)環系統(tong)起全身作(zuo)用(yong)的貼(tie)劑。透(tou)皮貼(tie)劑通(tong)過(guo)擴散而起作(zuo)用(yong)，其作(zuo)用(yong)時間由其藥物含量及遞(di)送速率所決定。本指導原則主要針對透(tou)皮貼(tie)劑化學(xue)仿制藥。透皮貼劑按照活性層結構特點通常可分為骨架型（Matrix Type）和儲庫型（Reservoir Type）。骨架型貼劑通常由背襯層（Backing Membrane）、活性層（Drug-in- AdhesiveMatrix）、黏合層（Contact Adhesive）、保護層（Release Liner）等組成。儲庫型貼劑通常由含藥液態或半固態凝膠用熱封區域截留在背襯層和控釋膜之間制成【1,2,3】。本指導原則僅為(wei)化(hua)學(xue)仿(fang)制藥(yao)透(tou)(tou)皮貼劑(ji)的(de)(de)藥(yao)學(xue)方面相關(guan)研(yan)(yan)發(fa)研(yan)(yan)究工作(zuo)提供(gong)參考，重點討論透(tou)(tou)皮貼劑(ji)在藥(yao)學(xue)方面的(de)(de)特殊性問題(ti)，對其他(ta)藥(yao)學(xue)一般性問題(ti)可參照(zhao)已發(fa)布的(de)(de)相關(guan)指導原則執行(xing)(xing)。本指導原則僅代表藥(yao)品監管(guan)(guan)部(bu)門目前對于該劑(ji)型的(de)(de)觀點和(he)認識。在符(fu)合現行(xing)(xing)法(fa)規的(de)(de)要求下，可采用替代的(de)(de)研(yan)(yan)究方法(fa)，但應提供(gong)詳細的(de)(de)研(yan)(yan)究資料或與監管(guan)(guan)機(ji)構溝通。二、透(tou)皮貼劑仿制藥藥學(xue)研究的整體思路與(yu)要求研究者應當按照國家局發布的《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》【4】選擇參比制劑。仿制藥的產品規格應當與參比制劑相同，關鍵質量特性也應不低于參比制劑。透皮貼劑所載的藥物應以適當的速率透過皮膚，整個給藥系統均不應對皮膚產生不良反應或加重藥物的不良反應。目前(qian)(qian)國內已上市透皮貼(tie)劑的規格有載藥量(liang)(liang)、載藥量(liang)(liang)/貼(tie)劑面積、遞送(song)(song)(song)速率等多(duo)種表(biao)達(da)方式，而(er)在(zai)歐美(mei)國家目前(qian)(qian)通常以遞送(song)(song)(song)速率，即遞送(song)(song)(song)量(liang)(liang)/釋放(fang)時間（例如，**mg/天或(huo)**mg/h或(huo)**mg/24h）表(biao)示(shi)，該遞送(song)(song)(song)速率可源于(yu)PK數(shu)據或(huo)殘留藥物分(fen)析數(shu)據。仿制藥與參比制劑相比，載藥量和貼劑面積可能有所不同，但通常應具有相同或更高的貼劑面積活性（Patch Area Activity），且應確保在相同時間內遞送的劑量相同，并應盡可能減少貼劑中的藥物殘留【2】。應以透皮貼劑的關(guan)鍵質量(liang)屬性及(ji)特性為指標，結(jie)合(he)工藝開發研(yan)(yan)究(jiu)結(jie)果，必要時輔以體內研(yan)(yan)究(jiu)，以考察處方工藝的合(he)理(li)性。應對可能(neng)影響透皮(pi)貼劑性能(neng)及生產(chan)可行(xing)性的(de)原(yuan)料(liao)藥的(de)理(li)化及生物特(te)性進(jin)行(xing)研究，特(te)別(bie)是影響遞(di)送速率的(de)性質，如分(fen)子(zi)量、熔點(dian)、分(fen)配(pei)系數(shu)、pKa、溶解性能(neng)和(he)pH值等。原(yuan)料(liao)藥的(de)其(qi)他特(te)性，如粒度分(fen)布、晶型(xing)與(yu)晶型(xing)穩定性等，應根據(ju)產(chan)品性能(neng)進(jin)行(xing)評(ping)估和(he)論證。2.輔料與材料（Excipients and Components）透皮貼劑(ji)(ji)所使(shi)用的(de)(de)輔料(liao)(liao)(liao)與材料(liao)(liao)(liao)可能(neng)包括各種黏(nian)合劑(ji)(ji)、促滲(shen)劑(ji)(ji)、增溶劑(ji)(ji)、增塑劑(ji)(ji)、增黏(nian)劑(ji)(ji)、抗(kang)氧(yang)劑(ji)(ji)、穩(wen)定劑(ji)(ji)、交聯劑(ji)(ji)、結晶抑制劑(ji)(ji)、控釋膜、背襯(chen)材料(liao)(liao)(liao)、保護(hu)層等。研究者應根據(ju)輔料(liao)(liao)(liao)與材料(liao)(liao)(liao)的(de)(de)特(te)性(xing)以及(ji)在制劑(ji)(ji)中的(de)(de)用途，對輔料(liao)(liao)(liao)與材料(liao)(liao)(liao)（特(te)別是可能(neng)影響藥物(wu)(wu)黏(nian)附(fu)性(xing)、滲(shen)透性(xing)及(ji)生物(wu)(wu)利用度的(de)(de)輔料(liao)(liao)(liao)與材料(liao)(liao)(liao)）的(de)(de)功能(neng)性(xing)相關(guan)指標(biao)進行研究，并(bing)在物(wu)(wu)料(liao)(liao)(liao)內(nei)控標(biao)準(zhun)中予以體(ti)現。對于黏合劑，研究者應根據其用途考慮以下屬性【3】：黏合劑自身(shen)性質：分子量(liang)、多分散(san)性、光譜分析(xi)、熱分析(xi)、特性或復合黏度、以及殘(can)余(yu)單體、二聚體、溶劑、重金屬、催化劑和引發劑。黏(nian)合層（不含(han)活性成(cheng)分和其他輔料與材料）中黏(nian)合劑：殘留溶劑、剝(bo)離強(qiang)度（Peel Adhesion）、保(bao)護層剝(bo)離力（Release Liner Peel）、初黏(nian)力（Tack）、持(chi)黏(nian)力（Shear）。終產品（含活性(xing)(xing)成分(fen)和(he)(he)其(qi)(qi)他輔料與材料）中黏(nian)(nian)合劑(ji)：鑒別、殘(can)留單體、二聚體和(he)(he)溶劑(ji)；雜質(zhi)；干燥失重和(he)(he)均勻性(xing)(xing)。其(qi)(qi)它需(xu)要(yao)考(kao)慮的屬(shu)性(xing)(xing)包括黏(nian)(nian)彈(dan)性(xing)(xing)能，如彈(dan)性(xing)(xing)模量G'、黏(nian)(nian)性(xing)(xing)模量G''，蠕變柔量J；功能性(xing)(xing)質(zhi)指(zhi)標包括（但不限于）剝(bo)離(li)強度、保護(hu)層(ceng)剝(bo)離(li)力(li)、初黏(nian)(nian)力(li)、持黏(nian)(nian)力(li)、體外(wai)釋放（IVRT）和(he)(he)體外(wai)滲(shen)透（IVPT）。對于膜(mo)性(xing)材料，應根(gen)據其不同用途(tu)進行相關(guan)研究，如(ru)控釋膜(mo)、背襯材料、保(bao)護(hu)層等(deng)(deng)應對外觀、柔韌(ren)性(xing)、抗(kang)拉(la)強度、孔隙(xi)率、密封性(xing)（Occlusion）、化學惰性(xing)等(deng)(deng)特性(xing)進行研究；而對于控釋膜(mo)型透皮(pi)貼(tie)劑，還應研究控釋膜(mo)的(de)適用性(xing)與(yu)性(xing)能。對(dui)生產(chan)過程中(zhong)使用但最終去除(chu)的物(wu)料（如臨時膜材(cai)、溶(rong)劑等）進行(xing)必要(yao)的研究，評(ping)估上述(shu)物(wu)料組分轉移(yi)并殘(can)留至終產(chan)品中(zhong)所導致的質量及安全性(xing)風險。標簽標識(shi)一般印在(zai)透(tou)皮貼劑的(de)(de)背襯層上，至少應包括產品名稱和規格(ge)。對(dui)(dui)(dui)于管制類藥(yao)物(wu)，應根據監(jian)管要求，確保(bao)在(zai)貼劑的(de)(de)全生(sheng)命周(zhou)期均具有足夠(gou)的(de)(de)對(dui)(dui)(dui)比度和辨識(shi)度，可采(cai)用機(ji)械模擬試(shi)驗(yan)（如(ru)摩擦等）與化學(xue)模擬試(shi)驗(yan)（如(ru)噴淋、洗(xi)滌劑清(qing)洗(xi)等）來考察標識(shi)持久(jiu)性(xing)。應對(dui)(dui)(dui)標簽標識(shi)的(de)(de)印刷材料與透(tou)皮貼劑之間(jian)的(de)(de)相互作用進(jin)行研究，以(yi)評估其對(dui)(dui)(dui)透(tou)皮貼劑的(de)(de)質量及安全性(xing)的(de)(de)影(ying)響(xiang)。透皮貼(tie)劑典型的生產步驟/單元操作包括但(dan)不(bu)限于：混(hun)合、涂布、干燥、復合層壓、分(fen)切和印刷、裁切和裝袋(dai)。透皮貼(tie)劑工藝(yi)較復雜，應加強中間體的研(yan)究(jiu)和控制，應對(dui)可能影響產品關鍵質量屬性的物料(liao)特(te)性、工藝(yi)步驟及工藝(yi)參(can)數進(jin)行研(yan)究(jiu)。混合工(gong)藝(yi)可能影響(xiang)產(chan)品的(de)(de)含量(liang)(liang)、原輔料(liao)穩定性、含量(liang)(liang)均勻(yun)度、微觀形貌和黏(nian)合劑的(de)(de)物理性能等。需(xu)(xu)考(kao)察的(de)(de)工(gong)藝(yi)參數(shu)通常有(you)物料(liao)加入(ru)順(shun)序、混合速度和時間、溫(wen)度、再分(fen)散或再循環條件和脫(tuo)氣條件、設備(bei)適(shi)用性等，需(xu)(xu)考(kao)察的(de)(de)物料(liao)屬性通常有(you)原料(liao)藥粒度、晶(jing)型(xing)、物料(liao)的(de)(de)流變特性、溶劑型(xing)物料(liao)中(zhong)固形物含量(liang)(liang)百分(fen)比等。涂布工藝可能影響產品的(de)(de)含量(liang)均勻度和微(wei)觀形貌。需考察的(de)(de)物料屬性通常有(you)混(hun)合(he)物的(de)(de)流變性、均勻性等。干燥(zao)工(gong)藝可能影響產品的含(han)(han)量(liang)(liang)、促滲(shen)劑含(han)(han)量(liang)(liang)/抗氧劑含(han)(han)量(liang)(liang)/含(han)(han)水(shui)量(liang)(liang)（如適用）、含(han)(han)量(liang)(liang)均勻度(du)(du)(du)、微觀形貌、藥(yao)物(wu)釋放(fang)、穩(wen)定(ding)性(xing)、殘留溶(rong)劑、殘留的黏合劑雜質以及黏合劑基質的物(wu)理(li)性(xing)質等。需考察(cha)的工(gong)藝參數通(tong)常(chang)有生產線速度(du)(du)(du)、泵或螺桿速度(du)(du)(du)、區域溫度(du)(du)(du)、空氣流速、干燥(zao)空氣的溫濕(shi)度(du)(du)(du)等。需考察(cha)的物(wu)料(liao)屬性(xing)通(tong)常(chang)有涂(tu)布(bu)混合物(wu)中(zhong)的溶(rong)劑和黏合劑雜質含(han)(han)量(liang)(liang)等。此外(wai)，還應對(dui)為補償干燥(zao)期間的揮發(fa)而導致的原輔料(liao)過(guo)量(liang)(liang)投(tou)料(liao)進行研究。以上示例僅供(gong)參(can)考(kao)，研(yan)究(jiu)者應(ying)當根據所開發(fa)產品的特(te)性，基于質量源于設計（QbD）的理念，選擇(ze)適用的考(kao)察項目對工藝進行(xing)全面(mian)的研(yan)究(jiu)和驗證。應當對單元操作之間任(ren)何中間體的(de)存放時間及條件進行(xing)考察(cha)。注冊批的生產規模應按照《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求》【5】的相關要求執行。應對仿(fang)制(zhi)藥與參比制(zhi)劑進行(xing)全面(mian)的質量(liang)對比研究，仿(fang)制(zhi)藥質量(liang)應不低(di)于(yu)參比制(zhi)劑。透皮貼劑的質量研究一般應包括但不限于以下研究【6】：性狀、鑒別、含量、單位劑量均勻性、有關物質、剝離強度、保護層剝離力、初黏力、持黏力、冷流、體外釋放、原料藥析晶、包裝完整性、殘留溶劑、微生物限度（如適用）、促滲劑含量/抗氧劑含量/含水量（如適用）等。對于控釋膜型透皮貼劑，應關注藥品的傾泄風險。透皮貼(tie)劑的(de)(de)質(zhi)量標準(zhun)應(ying)(ying)符合國內外藥典和(he)ICH相(xiang)關指導(dao)原(yuan)則的(de)(de)要求，根(gen)據(ju)(ju)(ju)產品(pin)特(te)點制(zhi)(zhi)(zhi)訂質(zhi)量控制(zhi)(zhi)(zhi)項(xiang)目(mu)。除通用(yong)質(zhi)量控制(zhi)(zhi)(zhi)項(xiang)目(mu)（如(ru)性(xing)狀、鑒(jian)別、含量、單位(wei)劑量均勻性(xing)、有關物質(zhi)）外，還應(ying)(ying)至少包(bao)括體外釋(shi)放及黏附性(xing)相(xiang)關的(de)(de)檢查項(xiang)。相(xiang)關項(xiang)目(mu)的(de)(de)可接受標準(zhun)應(ying)(ying)結合參比制(zhi)(zhi)(zhi)劑測定結果，依(yi)據(ju)(ju)(ju)自制(zhi)(zhi)(zhi)品(pin)臨床代表性(xing)批次質(zhi)量研究數據(ju)(ju)(ju)與(yu)穩定性(xing)數據(ju)(ju)(ju)制(zhi)(zhi)(zhi)定。透皮貼(tie)劑藥物性質可(ke)能(neng)易受放大效(xiao)應的影響，建議采用(yong)擬定商業規模樣品進行方法學驗證。以下著重討論(lun)透皮貼(tie)劑(ji)的特性(xing)質量研究(jiu)。體外釋放(fang)試驗(yan)（IVRT）是(shi)評估(gu)藥物從透皮(pi)貼劑釋放(fang)的速率和程度(du)，是(shi)質量研究及穩定(ding)性考(kao)察中的重要指標(biao)。體外釋放(fang)度(du)可以載藥量百分比表示(shi)，也可以（單位時間內）單位面(mian)積的藥物釋放(fang)量表示(shi)。透(tou)皮貼(tie)劑體外釋放度(du)研究方(fang)法主要(yao)有槳碟法和(he)轉筒(tong)法，在中國藥(yao)典2015年版(ban)四部(bu)通則<0931>、USP42 <724>、EP9.0<2.9.4>中均有收(shou)載(zai)。此外，USP42 <724>還收(shou)載(zai)了(le)(le)往復支架法，JP17還收(shou)載(zai)了(le)(le)縱(zong)向(xiang)擴散池法。在(zai)建立體外釋(shi)放度考察方(fang)法時(shi)，應(ying)對介質、pH值(zhi)、裝(zhuang)置(zhi)、轉速等測定裝(zhuang)置(zhi)和(he)測定條件(jian)進(jin)行篩(shai)選(xuan)(xuan)和(he)優化(hua)，最終選(xuan)(xuan)擇區分力適宜的(de)測試條件(jian)，釋(shi)放度方(fang)法需進(jin)行充分的(de)方(fang)法學驗(yan)證(zheng)。為了解產(chan)品(pin)的(de)釋(shi)放(fang)特性(xing)，通常應(ying)選(xuan)取(qu)(qu)足夠多的(de)取(qu)(qu)樣(yang)(yang)測試(shi)點，以繪制完整的(de)釋(shi)放(fang)曲線（包(bao)括(kuo)上升曲線及達(da)到(dao)平臺的(de)階(jie)段）。前期取(qu)(qu)樣(yang)(yang)點的(de)時(shi)間(jian)(jian)間(jian)(jian)隔應(ying)較(jiao)短，后期取(qu)(qu)樣(yang)(yang)點時(shi)間(jian)(jian)間(jian)(jian)隔可(ke)相對延(yan)長(chang)，直(zhi)至80％以上的(de)藥物釋(shi)放(fang)或達(da)到(dao)平臺期（每2小時(shi)取(qu)(qu)樣(yang)(yang)1次，連續三個時(shi)間(jian)(jian)點藥物釋(shi)放(fang)無(wu)增加(jia)），整體(ti)考察時(shi)間(jian)(jian)可(ke)視(shi)制劑(ji)釋(shi)放(fang)時(shi)間(jian)(jian)長(chang)短而(er)定(ding)，一般不宜短于給藥間(jian)(jian)隔。在(zai)釋(shi)放(fang)曲線研究的(de)基礎上，釋(shi)放(fang)度(du)(du)取樣(yang)點應(ying)選取初始(shi)、中間和(he)最終(zhong)階(jie)段每個階(jie)段至(zhi)少一個點，以載藥量百分比表示為例，在(zai)任何時(shi)間點所允許的(de)釋(shi)放(fang)變化量應(ying)不超過限(xian)(xian)度(du)(du)平均(jun)值(zhi)(zhi)±10%，除非有(you)臨床批(pi)次證(zheng)明其合(he)理(li)性。各點的(de)釋(shi)放(fang)度(du)(du)限(xian)(xian)度(du)(du)平均(jun)值(zhi)(zhi)應(ying)基于自制品的(de)臨床批(pi)次、注(zhu)冊(ce)/申報批(pi)和(he)商業批(pi)（如有(you)）數據(ju)的(de)統計評估。放(fang)行和(he)貨架期的(de)限(xian)(xian)度(du)(du)值(zhi)(zhi)應(ying)相(xiang)同，除非有(you)臨床批(pi)次證(zheng)明其合(he)理(li)性。仿制藥應(ying)與(yu)參比制劑進行(xing)體外(wai)釋放行(xing)為對比研究(jiu)。體(ti)外(wai)滲(shen)透試驗(yan)（IVPT）是為(wei)了模擬藥(yao)品在(zai)生(sheng)理條件(jian)下的(de)(de)透皮(pi)過程(cheng)，以(yi)部分地反映藥(yao)品的(de)(de)質量與(yu)臨床治療的(de)(de)有效性。應(ying)在(zai)體(ti)外(wai)滲(shen)透試驗(yan)方法(fa)系統的(de)(de)研究及驗(yan)證(zheng)基礎上(shang)，對(dui)仿制藥(yao)與(yu)參比(bi)(bi)制劑進(jin)行皮(pi)膚透過率的(de)(de)對(dui)比(bi)(bi)研究。體(ti)外(wai)滲(shen)透試驗(yan)目前主(zhu)流方法(fa)為(wei)Franz擴(kuo)散池法(fa)（Diffusion cells），也可采用流通池法(fa)（Flow Through Cell）等。剝離強度（Peel Adhesion）：將(jiang)透皮貼(tie)劑在規定壓力(li)下(xia)施(shi)用(yong)于標準基(ji)(ji)板(ban)，在指定的(de)溫度和時間下(xia)進行平衡，然后使(shi)用(yong)儀器將(jiang)透皮貼(tie)劑從基(ji)(ji)材上(shang)剝離并(bing)記(ji)錄(lu)相應的(de)力(li)。保護層剝(bo)離(li)力（Release LinerPeel）：用成品(pin)樣品(pin)進行，在指定的溫(wen)度(du)和時(shi)間下進行平(ping)衡，然(ran)后使用儀(yi)器(qi)將(jiang)保護層從透皮貼劑上剝(bo)離(li)并記錄(lu)相應(ying)的力。初黏力（Tack）：可采用滾球法或探(tan)針法測(ce)定(ding)。持黏力（Shear）：可(ke)(ke)進(jin)行動態(tai)和靜(jing)態(tai)測試。在動態(tai)測試期間(jian)，可(ke)(ke)將透皮貼(tie)劑(ji)以恒定的速(su)率從測試面板中拉(la)出。進(jin)行靜(jing)態(tai)測試時(shi)，可(ke)(ke)通過懸掛砝(fa)碼來測試透皮貼(tie)劑(ji)的承受剪切力。冷流(liu)（Cold flow）：冷流(liu)是透(tou)皮貼劑固(gu)有的特性(xing)(xing)，大小通常(chang)取決(jue)于藥品(pin)處方、包裝設計、貯存條件和(he)時(shi)間。應重視處方的流(liu)變學(xue)研究(jiu)，并采(cai)用定量和(he)定性(xing)(xing)相(xiang)結合的方法評估冷流(liu)。黏(nian)(nian)附性(xing)能的(de)限度范(fan)圍應(ying)根據產(chan)品開發、穩定性(xing)考(kao)察及(ji)臨床試驗(yan)等多個產(chan)品批次的(de)統計(ji)評估，確(que)保各批次之間的(de)黏(nian)(nian)附性(xing)能一致。透皮貼(tie)劑(ji)中(zhong)藥(yao)(yao)物的含量(liang)(liang)通常高(gao)于(yu)使用(yong)過程(cheng)中(zhong)的遞送劑(ji)量(liang)(liang)以(yi)達到臨床(chuang)有效給藥(yao)(yao)率。但(dan)超額劑(ji)量(liang)(liang)使得(de)在(zai)(zai)儲存過程(cheng)中(zhong)存在(zai)(zai)藥(yao)(yao)物結晶的風險，并對產(chan)品的質(zhi)量(liang)(liang)和療效產(chan)生潛在(zai)(zai)不(bu)良作用(yong)。此外，給藥(yao)(yao)后貼(tie)劑(ji)中(zhong)殘留的藥(yao)(yao)物對患者、他(ta)人和環境都(dou)存在(zai)(zai)風險。應(ying)對(dui)透皮貼劑(ji)的藥物(wu)殘留特性(xing)進(jin)行(xing)研究，并(bing)在臨床階段對(dui)殘留量(liang)進(jin)行(xing)實(shi)際研究，而不(bu)應(ying)僅根據理論計(ji)算或文(wen)獻數據評估。仿制藥的藥物(wu)殘留量(liang)不(bu)應(ying)超過(guo)參比制劑(ji)，否則應(ying)對(dui)其合理性(xing)進(jin)行(xing)說明。應確認(ren)原料藥的熱力學(xue)穩定性(xing)，評(ping)估生產和(he)儲(chu)存過程中(zhong)析(xi)晶、沉淀或成鹽的風險，以及(ji)對產品性(xing)能的影響。析(xi)晶研(yan)究可(ke)選用(yong)顯微鏡和(he)光度(du)法，以及(ji)DSC、XRD等(deng)熱分析(xi)手段(duan)。黏合劑(ji)可能包含殘留(liu)的(de)單體、引發(fa)劑(ji)副(fu)產(chan)物(wu)、醛(quan)等。應評估(gu)這(zhe)些化合物(wu)的(de)安全性，對于任何具有毒理學意義(yi)的(de)雜質應制定控(kong)制策略。提(ti)(ti)取(qu)物(wu)：應(ying)在藥物(wu)開發過程中(zhong)進行可(ke)提(ti)(ti)取(qu)物(wu)的研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)，以了(le)解擬定商業化成品中(zhong)可(ke)能(neng)存在的可(ke)浸出(chu)物(wu)。這些研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)應(ying)考察從背襯材料、保護層、控釋膜、印(yin)刷(shua)油墨、包裝(zhuang)材料等除藥物(wu)和黏合劑(ji)基質(zhi)以外的成分中(zhong)提(ti)(ti)取(qu)出(chu)來的化合物(wu)。在提(ti)(ti)取(qu)物(wu)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)中(zhong)需說明提(ti)(ti)取(qu)溶(rong)劑(ji)選擇的合理(li)性，使用的提(ti)(ti)取(qu)溶(rong)劑(ji)應(ying)包括(kuo)擬定商業化處方中(zhong)的已知殘留(liu)溶(rong)劑(ji)。浸出(chu)物：應對臨床極(ji)端情況下(xia)（如(ru)劇烈運動出(chu)汗）的(de)可浸出(chu)物進行研究。應對溶劑(ji)、溫(wen)度(du)、攪拌程度(du)、接觸(chu)溶劑(ji)的(de)時間等(deng)試驗條件進行合理(li)選(xuan)擇。應考慮(lv)各種因(yin)素導致的(de)(de)體(ti)溫升高(gao)對藥物（特別是(shi)治療(liao)窗較(jiao)窄(zhai)的(de)(de)藥物）釋放(fang)速(su)率及經(jing)皮(pi)滲(shen)透的(de)(de)影響(xiang)，必要時進(jin)行相關(guan)研(yan)究，以評估仿制藥與參(can)比(bi)制劑的(de)(de)變(bian)化趨勢(shi)是(shi)否一致。由于許多透皮(pi)貼劑(ji)配方復雜，黏(nian)合劑(ji)基(ji)質通(tong)常無(wu)法(fa)形(xing)成真溶液，而是表現為分散體(ti)。如(ru)果(guo)分散體(ti)系隨(sui)時間在基(ji)質結構內(nei)發生(sheng)重(zhong)新排列，則可能(neng)導致黏(nian)附(fu)性降低(di)或藥物遞送和釋放發生(sheng)變化。因此，建議使(shi)用高倍顯微鏡或其他(ta)適當的(de)工具研究透皮(pi)貼劑(ji)的(de)處方組成在黏(nian)合劑(ji)中的(de)分散方式，以及(ji)基(ji)質結構在效期內(nei)隨(sui)時間的(de)變化趨勢。穩定性考察用樣品應符合《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求》【5】。穩定性考(kao)察(cha)指(zhi)標(biao)除應(ying)包括常規的(de)(de)質(zhi)(zhi)量屬性如(ru)性狀、有關(guan)物質(zhi)(zhi)、含(han)(han)量均勻度、微生物限(xian)度、含(han)(han)量等(deng)之外，還應(ying)包括透皮貼劑(ji)的(de)(de)特性指(zhi)標(biao)如(ru)體外釋放(fang)、滲透和黏(nian)附性能等(deng)。此外還應(ying)對可(ke)能影(ying)響產(chan)品質(zhi)(zhi)量的(de)(de)因素進行(xing)考(kao)察(cha)，如(ru)原輔料揮發或遷移引(yin)起的(de)(de)處方變化(hua)，原料藥析(xi)晶或熱力學活性的(de)(de)其它變化(hua)，輔料性質(zhi)(zhi)的(de)(de)變化(hua)。研究者應(ying)進行(xing)充分的(de)(de)風(feng)險評估，并在關(guan)鍵時間點開展相(xiang)關(guan)檢查除常規穩定性考察，研究者可根據品種特點進行挑戰試驗，包括溫度偏移、凍融循環、晶種作用等。此外，可進行使用中光穩定性試驗，具體取決于背襯膜的不透明性、貼附時間以及使用時預期的光線暴露【3】。穩定性研(yan)究中(zhong)應(ying)對整個效期內(nei)容器密閉系統(tong)的(de)適用性進行評估，包括材料(liao)的(de)選擇、防潮、防光(guang)、安全性及與藥品的(de)相容性。貼劑面積(ji)活性（Patch Area Activity）：以%/cm2表示，衡量透皮貼劑向體內(nei)遞送(song)藥物的(de)(de)內(nei)在能力，可作(zuo)為其熱力學活性的(de)(de)替代(dai)指標。該指標通過建立透皮貼劑兩個主要性能參數貼劑面積和(he)載藥量的(de)(de)相關性，使(shi)之(zhi)作(zuo)為判(pan)斷(duan)仿制制劑處方工藝是否合適的(de)(de)間接手段。示例：透皮貼劑規格25μg/h，作用時間72 h，面積15cm2，載藥量4.8 mg：72 h×25μg/h= 1.8 mg；1.8 mg為載藥量4.8 mg的37.5%；37.5% / 15 cm2=2.5%/cm2（貼劑面(mian)積(ji)活(huo)性）。剝離強度（Peel Adhesion）：透皮貼劑(ji)與皮膚的(de)剝離抵抗力(li)。保(bao)護層(ceng)剝離力(li)（Release Liner Peel）：從透皮貼(tie)劑黏合層(ceng)上分離保(bao)護層(ceng)所需的力(li)。初黏(nian)力（Tack）：貼劑黏(nian)性(xing)表(biao)面與皮膚在輕微壓力接觸時對(dui)皮膚的黏(nian)附力，即輕微壓力接觸情況下產生的剝離(li)抵抗力。持(chi)黏力（Shear）：模擬透皮貼劑從皮膚上滑移或脫落(luo)的(de)情況(kuang)，可(ke)反映貼劑膏體(ti)抵(di)抗持(chi)久性外力所引起變形或斷裂的(de)能力。冷(leng)流（Cold Flow）：壓敏(min)膠(jiao)(jiao)基(ji)質在(zai)背村(cun)層邊緣(yuan)或(huo)(huo)(huo)離型(xing)(xing)膜縫隙產(chan)生(sheng)蠕變或(huo)(huo)(huo)滲出的現象(xiang)，可能發(fa)生(sheng)在(zai)藥品生(sheng)產(chan)和儲(chu)存(cun)過程中。壓敏(min)膠(jiao)(jiao)發(fa)生(sheng)冷(leng)流的原因是自身內聚力(li)(li)不足或(huo)(huo)(huo)由(you)于(yu)藥物(wu)和其他添加(jia)劑的加(jia)入導致的內聚力(li)(li)減弱引起，主(zhu)要表現為(wei)在(zai)儲(chu)存(cun)過程中壓敏(min)膠(jiao)(jiao)溢出貼劑的切割邊緣(yuan)，或(huo)(huo)(huo)在(zai)給藥過程中貼劑發(fa)生(sheng)褶皺、位移，或(huo)(huo)(huo)移除貼劑后給藥部位留(liu)下(xia)壓敏(min)膠(jiao)(jiao)殘留(liu)，典型(xing)(xing)現象(xiang)為(wei)黑圈等現象(xiang)。1.中國(guo)藥典(dian)2015年版四部(bu)，通則0121貼劑。2.EMA: Guideline on quality of transdermal patches. October 20143.FDA: Transdermal and Topical Delivery Systems-Product Development and QualityConsiderations. November 20194.國家藥品(pin)監督管理局藥品(pin)審評中(zhong)心《化學(xue)仿制(zhi)(zhi)藥參比(bi)制(zhi)(zhi)劑遴選(xuan)與確定(ding)程序》（2019年11月）5.國家藥品監督管理局藥品審評中心《化學仿(fang)制藥注冊批生產規模(mo)的一(yi)般性要求》（2018年11月）6.美國藥(yao)典(dian)（USP42）：通則(ze)<3>TOPICALAND TRANSDERMAL DRUG PRODUCTS—PRODUCT QUALITY TESTS。7.中國藥典2015年版四部：通則0931溶出度與釋放度測定法8.美國藥典（USP42）：通則<724>DRUGRELEASE9.歐洲藥典(dian)（EP9.0）：通則2.9.4 Dissolution test for transdermal patches10.國(guo)家藥(yao)品監(jian)督(du)管理局藥(yao)品審評中(zhong)心《化(hua)學藥(yao)物口服緩釋制劑藥(yao)學研究(jiu)技術指導原則》（2007年(nian)9月）11.中國藥典2015年版四部(bu)：通則0952黏附(fu)力測定法12.FDA: Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAsGuidance for Industry. October 201813.FDA: Residual Drug in Transdermal and Related Drug Delivery Systems Guidancefor Industry. August 201114.中國藥典2015年版(ban)四(si)部：通則0981結晶性(xing)檢查(cha)法
《化學仿制藥透皮貼劑藥學研(yan)究技術指導原則》透皮貼劑(ji)為一種特(te)性(xing)較復雜的特(te)殊制(zhi)(zhi)劑(ji)，國內尚無相關技(ji)(ji)術(shu)(shu)指導原(yuan)(yuan)則(ze)，但由(you)于近些年該劑(ji)型的仿制(zhi)(zhi)熱度驟增(zeng)，國外先進監管(guan)機(ji)構（如EMA和(he)(he)(he)FDA）已陸續公(gong)布了相關技(ji)(ji)術(shu)(shu)要(yao)求(qiu)或(huo)指南(nan)，為統一規范國內該類制(zhi)(zhi)劑(ji)的仿制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)藥(yao)(yao)學研發思路(lu)及(ji)技(ji)(ji)術(shu)(shu)要(yao)求(qiu)，有(you)必要(yao)建(jian)立相關的國內技(ji)(ji)術(shu)(shu)指導原(yuan)(yuan)則(ze)。本技(ji)(ji)術(shu)(shu)指導原(yuan)(yuan)則(ze)主要(yao)參(can)考(kao)EMA 和(he)(he)(he)FDA的相關技(ji)(ji)術(shu)(shu)要(yao)求(qiu)或(huo)指南(nan)（包(bao)括草案），對(dui)該劑(ji)型仿制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)當前在藥(yao)(yao)學方(fang)面(mian)如藥(yao)(yao)物開發、工(gong)藝研發以及(ji)質量研究、穩定(ding)性(xing)研究等環節的一些通用(yong)和(he)(he)(he)特(te)性(xing)要(yao)求(qiu)進行(xing)了闡述和(he)(he)(he)明確，供該類制(zhi)(zhi)劑(ji)的研發時參(can)考(kao)，也(ye)代表了藥(yao)(yao)品(pin)監管(guan)及(ji)審評部門目前對(dui)于該劑(ji)型仿制(zhi)(zhi)藥(yao)(yao)藥(yao)(yao)學方(fang)面(mian)的觀點和(he)(he)(he)認識。概述部分(fen)，對該制劑(ji)(ji)(ji)的(de)定義(yi)與基(ji)本(ben)構成進行了闡述，明確了指導(dao)原(yuan)則的(de)適用(yong)范(fan)圍(wei)為透皮貼(tie)劑(ji)(ji)(ji)化學(xue)仿制藥(yao)，主(zhu)(zhu)要(yao)針對被動運輸型(xing)透皮貼(tie)劑(ji)(ji)(ji)，不包括主(zhu)(zhu)動運輸型(xing)和(he)沒(mei)有載(zai)體組件(jian)設計（例如凝膠，霜劑(ji)(ji)(ji)，洗劑(ji)(ji)(ji)，泡沫，軟膏或噴霧劑(ji)(ji)(ji)）的(de)透皮給藥(yao)系(xi)統。并(bing)強(qiang)調了本(ben)指導(dao)原(yuan)則重(zhong)點討論透皮貼(tie)劑(ji)(ji)(ji)在藥(yao)學(xue)方面的(de)特殊性問題。產(chan)品設(she)計部分：確(que)立了(le)本(ben)品作為(wei)仿(fang)制藥(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)基本(ben)要(yao)求(qiu)。首先(xian)強調參比制劑(ji)確(que)定的(de)(de)重要(yao)性。其次，對透皮貼劑(ji)規格的(de)(de)表(biao)述方(fang)式進(jin)行(xing)了(le)說明，明確(que)仿(fang)制藥(yao)(yao)(yao)(yao)的(de)(de)規格應與參比制劑(ji)一致。再次，對仿(fang)制藥(yao)(yao)(yao)(yao)載藥(yao)(yao)(yao)(yao)量、給藥(yao)(yao)(yao)(yao)面積(ji)、面積(ji)活性以及藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)殘留等方(fang)面進(jin)行(xing)了(le)要(yao)求(qiu)。處方部分，透皮貼(tie)劑(ji)(ji)的(de)性(xing)(xing)質與(yu)原輔(fu)料(liao)密切相關(guan)，明(ming)確了應對(dui)原輔(fu)料(liao)中影響藥效、經皮給藥速率和(he)程度(du)、生產可行(xing)性(xing)(xing)及穩定性(xing)(xing)的(de)理化性(xing)(xing)質及生物學(xue)特性(xing)(xing)進行(xing)充分的(de)研(yan)(yan)究與(yu)評估。輔(fu)料(liao)與(yu)材料(liao)多為高分子聚(ju)合物的(de)混(hun)合物，對(dui)輔(fu)料(liao)與(yu)材料(liao)的(de)關(guan)鍵(jian)屬性(xing)(xing)及功能性(xing)(xing)相關(guan)指標(biao)(biao)(biao)的(de)研(yan)(yan)究提(ti)出了要(yao)求。透皮貼(tie)劑(ji)(ji)的(de)標(biao)(biao)(biao)簽標(biao)(biao)(biao)識對(dui)產品臨床(chuang)使(shi)用(yong)期間的(de)安全性(xing)(xing)較為重要(yao)，應考察標(biao)(biao)(biao)簽標(biao)(biao)(biao)識的(de)對(dui)比度(du)和(he)辨識度(du)，并研(yan)(yan)究標(biao)(biao)(biao)簽標(biao)(biao)(biao)識的(de)印刷(shua)材料(liao)與(yu)透皮貼(tie)劑(ji)(ji)之間的(de)相互作用(yong)。工(gong)(gong)藝部(bu)分，明(ming)確了典型工(gong)(gong)藝步驟，提出(chu)了工(gong)(gong)藝研究(jiu)的(de)(de)重點，列(lie)舉了部(bu)分工(gong)(gong)序的(de)(de)關鍵工(gong)(gong)藝參數(shu)。強調研究(jiu)者應當(dang)根(gen)據所開發產品的(de)(de)特性，基于質量源于設計（QbD）的(de)(de)理念，選擇適用(yong)的(de)(de)考察項目對工(gong)(gong)藝進行全(quan)面(mian)的(de)(de)研究(jiu)和驗(yan)證。質(zhi)(zhi)(zhi)量研(yan)究(jiu)(jiu)部(bu)分(fen)，說明了(le)透(tou)皮貼(tie)劑(ji)(ji)質(zhi)(zhi)(zhi)量研(yan)究(jiu)(jiu)的常(chang)見項目。強調(diao)了(le)在仿制藥(yao)(yao)與參比(bi)制劑(ji)(ji)全(quan)面的質(zhi)(zhi)(zhi)量研(yan)究(jiu)(jiu)對(dui)比(bi)的基(ji)礎上，應(ying)(ying)對(dui)體(ti)外(wai)釋放、體(ti)外(wai)滲(shen)透(tou)、體(ti)外(wai)黏附性(xing)能等關(guan)鍵質(zhi)(zhi)(zhi)量屬(shu)性(xing)進(jin)行(xing)對(dui)比(bi)研(yan)究(jiu)(jiu)，并對(dui)相應(ying)(ying)關(guan)鍵質(zhi)(zhi)(zhi)量屬(shu)性(xing)的研(yan)究(jiu)(jiu)要(yao)求進(jin)行(xing)了(le)闡述。同時(shi)提(ti)(ti)出(chu)了(le)透(tou)皮貼(tie)劑(ji)(ji)的制劑(ji)(ji)特性(xing)研(yan)究(jiu)(jiu)要(yao)求，包括藥(yao)(yao)物(wu)殘留、制劑(ji)(ji)中原(yuan)料藥(yao)(yao)熱力學(xue)穩定性(xing)、黏合劑(ji)(ji)雜質(zhi)(zhi)(zhi)、提(ti)(ti)取物(wu)和浸出(chu)物(wu)、熱效應(ying)(ying)、基(ji)質(zhi)(zhi)(zhi)結構的微觀(guan)評估(gu)等。穩定性(xing)部(bu)分，在常規樣品穩定性(xing)的(de)基礎上，應(ying)關注透(tou)皮貼(tie)劑的(de)關鍵質量屬性(xing)如體外釋放、滲透(tou)和黏(nian)附性(xing)能等的(de)變化趨勢，并(bing)建議根據(ju)品種特(te)點(dian)進行相應(ying)的(de)挑戰試驗(yan)。
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